Nació en Peine (cerca de Hannover) en 1869. Recibió una educación religiosa rigorista y se decidió muy temprano a ser pastor protestante. Cursó estudios superiores en las universidades de Erlangen y de Gotinga, iniciándose en el enfoque histórico, que desarrollaría con la guía de profesores como R. Smend o Th. Häring. Se afianzó así en la crítica histórica aplicada a los textos bíblicos, poniendo las bases de su futuro estudio de las religiones. Sus primeras publicaciones están dedicadas a La visión intuitiva del Espíritu Santo en Lutero (1898) y a La filosofía de la religión de Kant y Fries y su aplicación a la teología (1909). Un papel importante en la formación y la evolución de sus ideas lo tuvieron la historia del arte y la música, así como los numerosos viajes que emprendería a lo largo de su vida (África, Japón, China, India).

La publicación en 1917 de su obra más conocida, Lo santo, coincide con su aceptación de la cátedra de Teología de la Universidad de Marburgo. Allí fue, a un tiempo, teólogo, filósofo de la religión, psicólogo e historiador de las religiones. Otto fue un hombre polifacético. Lo mismo editaba una colección de oraciones litúrgicas que escribía sobre los más encumbrados asuntos teóricos. Tuvo incluso tiempo, movido por su inquietud ecuménica, de fundar la «Liga religiosa de la humanidad». Creyó siempre posible un entendimiento entre las diversas religiones. Los extensos apéndices a Lo santo quedarán reunidos en 1923 en sus Ensayos sobre lo numinoso (Trotta, 2009).

Otto dedicará los últimos años de su vida a dar a conocer sus investigaciones sobre el mundo religioso oriental en libros como Mística de Oriente y Occidente y La religión india de la gracia y el cristianismo. También publicó en 1934 una edición crítica de la Bhagavad Gita. Murió en 1937.